Imunoterapia este un tratament pentru cancer care valorifică propriile mecanisme de apărare ale sistemului imunitar pentru a ataca tumorile. A demonstrat un succes remarcabil împotriva cancerelor de plămâni, rinichi și vezică urinară, dar nu a funcționat la fel de bine pentru cancerul hepatic. Această discrepanță este îngrijorătoare, deoarece cazurile de cancer hepatic s-au triplat aproape în ultimele patru decenii.
Pentru a explora de ce cancerul hepatic răspunde slab la imunoterapie, oamenii de știință de la Institutul Salk au examinat modul în care sistemul imunitar interacționează cu ficatul. Folosind atât modele de șoarece, cât și probe de tumori umane, ei au descoperit că anumiți acizi biliari - molecule produse de ficat pentru a ajuta digestia - pot interfera cu celulele imunitare care combat cancerul, cunoscute sub numele de celule T.
Echipa a identificat mai mulți acizi biliari legați de funcția slăbită a celulelor T și de creșterea mai rapidă a tumorilor. Prin blocarea producției acestor acizi, au reușit să încetinească sau să oprească progresia tumorii. Un acid biliar, numit acid ursodeoxicolic (UDCA), a avut efectul opus, sporind activitatea celulelor T în ficat. Când cercetătorii au crescut nivelul UDCA prin suplimente alimentare, tumorile hepatice la șoareci s-au micșorat. Deoarece suplimentele UDCA sunt deja aprobate pentru alte boli hepatice, oamenii de știință cred că ar putea face imunoterapia mai eficientă pentru pacienții cu cancer hepatic.
Studiul, publicat în Science, aruncă lumină asupra motivului pentru care celulele imunitare se comportă diferit în funcție de localizarea tumorii și identifică noi ținte moleculare pentru a consolida terapiile pentru cancerul hepatic.
"Cum influențează proprietățile și procesele specifice organului răspunsul imunitar?" întreabă profesorul Susan Kaech, autorul principal al studiului și director al Centrului NOMIS de Imunobiologie și Patogeneză Microbiană de la Salk. "Ficatul are un mediu deosebit de unic, dar nu am înțeles cu adevărat cum afectează celulele imunitare și canceroase. Investigând aceste caracteristici specifice ficatului, am identificat mai multe modalități potențiale de a regla acizii biliari, de a îmbunătăți performanța celulelor T și de a îmbunătăți rezultatele pacienților."
Ficatul generează peste 100 de tipuri de acizi biliari, care călătoresc prin intestine pentru a ajuta la digestia grăsimilor. Pentru a combate cancerul hepatic, celulele T trebuie să funcționeze eficient în acest mediu bogat în substanțe chimice. Studii anterioare au legat nivelurile ridicate de acizi biliari de sănătatea precară și progresia cancerului, dar cercetătorii nu au distins anterior efectele acizilor biliari individuali.
"Având în vedere modul în care performanța celulelor T variază în diferite organe, țesuturi și tumori, ne aflăm într-un punct de vedere excelent pentru a analiza modalități de optimizare a tratamentului cancerului", spune Siva Karthik Varanasi, fost cercetător postdoctoral în laboratorul lui Kaech și actual profesor asistent la Universitatea din Massachusetts Chan Medical School. "Adoptând această abordare unică, putem vedea că acizii biliari din ficat influențează enorm capacitatea celulelor T de a-și face treaba și, prin urmare, pot fi o țintă terapeutică utilă."
Pentru a înțelege mai bine aceste efecte, echipa Salk a analizat mai întâi biopsii de cancer hepatic uman pentru a identifica ce acizi biliari erau prezenți. Au găsit niveluri ridicate de acizi biliari conjugați și au testat dacă acești compuși au contribuit la creșterea tumorii. Când au eliminat o proteină numită BAAT, care produce acizi biliari conjugați, încărcătura tumorală la șoareci a scăzut semnificativ. Acest lucru sugerează că ajustarea activității BAAT la oameni ar putea îmbunătăți răspunsul lor la imunoterapie.
Cercetătorii au examinat apoi 20 de acizi biliari distincți pentru a determina modul în care fiecare a afectat celulele T. Majoritatea acizilor biliari primari au arătat o influență mică, cu excepția unuia numit TCDCA, care a declanșat stres oxidativ - un dezechilibru molecular dăunător. Acizii biliari secundari au avut efecte mult mai puternice. Unul, numit LCA, a afectat funcția celulelor T prin cauzarea stresului reticulului endoplasmic, în timp ce altul, UDCA, a sporit performanța celulelor T și a atras mai multe celule imunitare în ficat.
Creșterea nivelului de UDCA prin suplimentare a redus efectiv creșterea tumorii la șoareci, indicând o strategie promițătoare pentru îmbunătățirea imunoterapiei în cancerul hepatic.
Împreună, aceste rezultate sugerează că scăderea BAAT și creșterea UDCA ar putea ajuta la controlul creșterii tumorilor hepatice și la consolidarea răspunsului sistemului imunitar la tratament.
"Suntem deja cu un pas uriaș înainte când vine vorba de traducerea descoperirilor noastre în clinică, deoarece suplimentarea cu UDCA este deja utilizată pentru a trata bolile hepatice și ar putea fi testată cu ușurință în continuare în cancerul hepatic", spune Kaech, care deține și catedra NOMIS la Salk. "Suntem foarte încântați să explorăm și rolul microbiomului intestinal în toate acestea, deoarece acizii biliari sunt o parte importantă a acestei imagini - cum putem manipula bacteriile "bune" și "rele" din microbiom pentru a regla în continuare nivelurile de acizi biliari? Cum se schimbă microbiomul în timpul cancerului hepatic? Ar putea fi probioticele o abordare terapeutică?"
În plus față de explorarea manipulărilor dietetice și microbiomice care ar putea ajuta la cancerul hepatic, echipa este curioasă să vadă dacă alte afecțiuni ar putea fi tratate prin țintirea BAAT. Deja, ei cred că boala hepatică cronică și obezitatea pot beneficia de aceeași reducere a acizilor biliari conjugați.