Poliaminele sunt molecule produse în mod natural, prezente în toate celulele vii. Ele joacă un rol vital în funcțiile biologice de bază, inclusiv creșterea și specializarea celulelor. În ultimii ani, oamenii de știință s-au concentrat asupra acestor compuși, în special spermidina, pentru potențialul lor de a sprijini îmbătrânirea sănătoasă. Adesea descrise ca 'geroprotectori', s-a demonstrat că stimulează autofagia, un proces celular de reciclare care elimină componentele deteriorate. Acest beneficiu depinde în mare măsură de o proteină numită factor de inițiere a translației eucariote 5A (eIF5A1).
În același timp, cercetătorii au observat în mod repetat niveluri ridicate de poliamine în multe tipuri de cancer, unde sunt legate de creșterea agresivă a tumorilor. Acest contrast a creat un puzzle științific. Cum pot aceleași molecule care par să promoveze longevitatea să fie, de asemenea, asociate cu cancerul?
Deși legătura dintre poliamine și cancer a fost recunoscută de ani de zile, mecanismele detaliate din spatele rolului lor în progresia tumorii au rămas neclare. Se știe că celulele canceroase își modifică metabolismul, bazându-se în mare măsură pe glicoliza aerobică pentru a genera rapid energie. Cu toate acestea, modul exact în care poliaminele influențează această schimbare metabolică nu a fost pe deplin înțeles. Adăugând la complexitate, eIF5A1 are funcții bine stabilite în celulele normale, sănătoase. O proteină strâns legată, eIF5A2, împărtășește 84% din secvența sa de aminoacizi, dar a fost legată de dezvoltarea cancerului. De ce două proteine aproape identice se comportă atât de diferit a fost o întrebare majoră fără răspuns.
Pentru a investiga, o echipă condusă de profesorul asociat Kyohei Higashi de la Facultatea de Științe Farmaceutice de la Universitatea de Științe din Tokyo din Japonia a efectuat un studiu aprofundat folosind metode moleculare și proteomice avansate. Rezultatele lor au fost publicate în volumul 301, numărul 8 al Journal of Biological Chemistry. Constatările clarifică modul în care poliaminele stimulează creșterea celulelor canceroase prin rute biologice diferite de cele implicate în îmbătrânirea sănătoasă.
Cercetătorii au lucrat cu linii celulare umane canceroase pentru a examina modul în care poliaminele afectează producția de proteine și metabolismul. Ei au redus mai întâi nivelurile de poliamine folosind un medicament, apoi le-au restabilit adăugând spermidină. Această abordare le-a permis să măsoare direct impactul poliaminelor asupra celulelor canceroase. Folosind tehnici proteomice de înaltă rezoluție, au analizat modificări la peste 6.700 de proteine. Rezultatele lor au arătat că poliaminele stimulează în principal glicoliza, procesul care transformă rapid glucoza în energie, mai degrabă decât îmbunătățirea respirației mitocondriale, care este mai strâns legată de îmbătrânirea sănătoasă. Echipa a descoperit, de asemenea, că poliaminele cresc nivelurile de eIF5A2 și cinci proteine ribozomale, inclusiv RPS 27A, RPL36AL și RPL22L1, toate asociate cu severitatea cancerului.
O comparație directă a eIF5A1 și eIF5A2 a oferit o perspectivă critică. "Activitatea biologică a poliaminelor prin eIF5A diferă între țesuturile normale și cele canceroase", explică Dr. Higashi. "În țesuturile normale, eIF5A1, activat de poliamine, activează mitocondriile prin autofagie, în timp ce în țesuturile canceroase, eIF5A2, a cărui sinteză este promovată de poliamine, controlează expresia genelor la nivel translațional pentru a facilita proliferarea celulelor canceroase."
Cu alte cuvinte, poliaminele declanșează efecte foarte diferite, în funcție de proteina pe care o influențează. În celulele sănătoase, acestea sprijină întreținerea celulară și producția de energie. În celulele canceroase, ele ajută la creșterea rapidă.
Experimente suplimentare au descoperit modul în care poliaminele cresc nivelurile de eIF5A2. În condiții tipice, producția proteinei eIF5A2 este restrânsă de o moleculă mică de ARN de reglementare numită miR-6514-5p. Cercetătorii au descoperit că poliaminele perturbă această frână naturală, permițând producerea de eIF5A2 în cantități mai mari. De asemenea, au arătat că eIF5A2 controlează un grup distinct de proteine în comparație cu eIF5A1, consolidând ideea că aceste două proteine similare îndeplinesc funcții separate.
Aceste constatări au implicații importante atât pentru tratamentul cancerului, cât și pentru utilizarea suplimentelor de poliamine. Rezultatele evidențiază cât de puternic contează contextul biologic. În țesuturile sănătoase, poliaminele pot oferi beneficii anti-îmbătrânire prin eIF5A1. În țesuturile canceroase sau cu risc de a deveni maligne, aceleași molecule pot stimula creșterea tumorii prin eIF5A2. Acest comportament dual ajută la explicarea de ce poliaminele au fost atât de dificil de interpretat în cercetarea medicală.
Studiul identifică, de asemenea, o nouă țintă terapeutică promițătoare. "Constatările noastre dezvăluie un rol important pentru eIF5A2, reglat de poliamine și miR-6514-5p, în proliferarea celulelor canceroase, sugerând că interacțiunea dintre eIF5A2 și ribozomi, care reglează progresia cancerului, este o țintă selectivă pentru tratamentul cancerului", remarcă Dr. Higashi. Țintirea specifică a eIF5A2 ar putea, în teorie, să încetinească creșterea cancerului fără a interfera cu efectele benefice legate de eIF5A1.
În general, această cercetare marchează un progres semnificativ în înțelegerea rolurilor complexe și uneori contradictorii ale poliaminelor. În viitor, oamenii de știință ar putea fi capabili să proiecteze strategii care să păstreze efectele lor pozitive asupra îmbătrânirii sănătoase, reducând în același timp potențialul lor de a sprijini dezvoltarea cancerului.