Oamenii de știință au descoperit un „întrerupător de moarte” ascuns în creier care ar putea declanșa boala Alzheimer - și chiar au găsit o modalitate de a-l opri la șoareci.
Vinovatul este o asociere toxică a două proteine care, atunci când sunt combinate, declanșează distrugerea celulelor creierului și alimentează pierderea memoriei. Prin utilizarea unui nou compus pentru a separa acest duo mortal, cercetătorii au reușit să încetinească progresia bolii, să protejeze celulele creierului și chiar să reducă acumularea amiloidului, un semn distinctiv al bolii.
O echipă condusă de neurobiologul Prof. Dr. Hilmar Bading de la Universitatea Heidelberg a identificat un proces molecular cheie care conduce la progresia bolii Alzheimer. Lucrând cu cercetători de la Universitatea Shandong (China), oamenii de știință au folosit un model de șoarece cu Alzheimer pentru a arăta că o interacțiune proteică dăunătoare determină moartea celulelor creierului, ceea ce duce la declin cognitiv. Descoperirile indică noi posibilități pentru dezvoltarea unor tratamente mai eficiente.
Interacțiunea proteică dăunătoare implică două componente studiate anterior: receptorul NMDA și canalul ionic TRPM4. Receptorii NMDA joacă un rol esențial în comunicarea dintre celulele nervoase și sunt localizați pe suprafața celulei, atât la sinapse, cât și în zonele din afara acestor joncțiuni. Aceștia sunt activați de glutamat, un neurotransmițător cheie. Când receptorii NMDA funcționează în sinapse, aceștia sprijină supraviețuirea neuronilor și ajută la menținerea funcției cognitive. Cu toate acestea, atunci când TRPM4 interacționează cu receptorii NMDA în afara sinapselor, le modifică comportamentul într-un mod dăunător. Împreună, formează ceea ce cercetătorii descriu drept un „complex de moarte” care poate deteriora și ucide celulele nervoase, explică Hilmar Bading, directorul Institutului de Neurobiologie de la Centrul Interdisciplinar de Neuroștiințe (IZN) al Universității Heidelberg.
Studiul a constatat că acest complex neurotoxic NMDAR/TRPM4 apare în concentrații mult mai mari la șoarecii cu Alzheimer comparativ cu cei sănătoși. Pentru a viza acest mecanism, cercetătorii au folosit un compus numit FP802, un „Inhibitor de Interfață TwinF” dezvoltat anterior de echipa Prof. Bading. În experimentele pe șoareci, FP802 a reușit să perturbe interacțiunea dintre TRPM4 și receptorii NMDA. Molecula se leagă de interfața „TwinF” unde cele două proteine se conectează, împiedicându-le să interacționeze și separând efectiv complexul toxic.
„La șoarecii cu Alzheimer tratați cu molecula, progresia bolii a fost încetinită semnificativ”, afirmă Dr. Jing Yan, fost membru al echipei Prof. Bading și acum la FundaMental Pharma. Animalele tratate au prezentat mult mai puține daune celulare tipice asociate cu Alzheimer. Aceasta a inclus o pierdere redusă a sinapselor și daune structurale și funcționale mai mici ale mitocondriilor, centralele electrice ale celulei. Important este că abilitățile de învățare și memorie au rămas în mare parte intacte. Cercetătorii au observat, de asemenea, o scădere semnificativă a acumulării de beta-amiloid în creier, un semn distinctiv al bolii Alzheimer.
Prof. Bading subliniază că această abordare diferă de strategiile tradiționale pentru Alzheimer. „În loc să vizăm formarea sau îndepărtarea amiloidului din creier, blocăm un mecanism celular din aval, complexul NMDAR/TRPM4, care poate provoca moartea celulelor nervoase și - într-o buclă de feedback care promovează boala - promovează formarea depozitelor de amiloid”, explică el. Cercetări anterioare efectuate de echipă au arătat că FP802 oferă, de asemenea, efecte neuroprotectoare în modele de scleroză laterală amiotrofică (SLA), o altă boală neurodegenerativă care implică aceeași interacțiune proteică.
Cercetătorii cred că acest inhibitor ar putea reprezenta o strategie aplicabilă pe scară largă pentru încetinirea sau oprirea bolilor neurodegenerative, cum ar fi Alzheimer și SLA. Cu toate acestea, Prof. Bading avertizează că utilizarea clinică este încă departe în viitor. „Rezultatele anterioare sunt destul de promițătoare în contextul preclinic, dar este necesară o dezvoltare farmacologică cuprinzătoare, experimente toxicologice și studii clinice pentru a realiza o posibilă aplicare la om”, spune el. Eforturile sunt acum în curs de desfășurare, în colaborare cu FundaMental Pharma, pentru a rafina în continuare FP802 pentru o potențială utilizare terapeutică.