O particularitate genetică ascunsă ar putea explica de ce unii pacienți nu observă beneficii semnificative de la medicamentele GLP-1 populare, precum Ozempic.
Peste un sfert dintre persoanele cu diabet de tip 2 utilizează agoniști ai receptorilor GLP-1, o clasă de medicamente prescrise pe scară largă. Cu toate acestea, cercetări noi de la Stanford Medicine și colaboratori internaționali sugerează că aceste medicamente pot fi mai puțin eficiente pentru anumite persoane din cauza diferențelor genetice.
Aproximativ 10% din populație poartă anumite variante genetice legate de un fenomen nou identificat numit rezistență la GLP-1. La aceste persoane, nivelurile hormonului GLP-1 (peptidă-1 asemănătoare glucagonului), care ajută la reglarea zahărului din sânge, sunt de fapt mai mari decât în mod normal, dar par să fie mai puțin eficiente în îndeplinirea rolului lor.
Încă nu este clar dacă aceste variante genetice influențează rezultatele pierderii în greutate de la medicamentele GLP-1, cum ar fi Ozempic și Wegovy, care sunt din ce în ce mai utilizate pentru a trata obezitatea. Aceste medicamente sunt de obicei prescrise în doze mai mari pentru pierderea în greutate decât pentru diabet.
Studiul, publicat pe 29 martie în Genome Medicine, s-a concentrat pe modul în care aceste medicamente afectează zahărul din sânge. Acesta reprezintă un deceniu de muncă, implicând experimente atât pe oameni, cât și pe șoareci, împreună cu analiza datelor din studiile clinice.
"În unele dintre studii, am observat că persoanele care aveau aceste variante nu au putut să-și scadă nivelul de glucoză din sânge la fel de eficient după șase luni de tratament", a declarat Anna Gloyn, DPhil, profesor de pediatrie și genetică și unul dintre autorii seniori ai studiului. În acel moment, un medic ar schimba probabil schema medicamentoasă a pacientului. A ști dinainte cine este probabil să răspundă ar ajuta pacienții să înceapă mai repede cu medicamentele potrivite - un pas către medicina de precizie, a spus Gloyn.
Celălalt autor senior este Markus Stoffel, MD, PhD, profesor de boli metabolice la Institutul de Științe Moleculare de Sănătate, ETH Zurich din Elveția. Autorii principali ai studiului sunt Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinolog și cercetător clinic la Universitatea Adelaide din Australia și fost stagiar cu Gloyn, și Elisa Araldi, PhD, profesor asociat de medicină și chirurgie la Universitatea din Parma din Italia și fost stagiar cu Stoffel.
"Când tratez pacienți în clinica de diabet, văd o variație uriașă în răspunsul la aceste medicamente pe bază de GLP-1 și este dificil de prezis clinic acest răspuns", a spus Umapathysivam. "Acesta este primul pas în a putea folosi structura genetică a cuiva pentru a ne ajuta să îmbunătățim acest proces de luare a deciziilor."
Deși aceasta este cea mai detaliată investigație de până acum asupra rezistenței la GLP-1, mecanismul biologic subiacent rămâne necunoscut. "Aceasta este întrebarea de un milion de dolari", a spus Gloyn. "Am bifat această listă enormă cu toate modurile în care am crezut că ar putea apărea rezistența la GLP-1. Indiferent ce am făcut, nu am reușit să stabilim cu precizie de ce sunt rezistenți."
**Variantele genei PAM și rezistența la GLP-1**
Cercetarea s-a concentrat pe două variante genetice specifice care afectează o enzimă numită PAM (peptidil-glicină alfa-amidantă monooxigenază). Această enzimă joacă un rol unic în activarea multor hormoni din organism, inclusiv GLP-1.
"PAM este o enzimă cu adevărat fascinantă, deoarece este singura enzimă pe care o avem care este capabilă de un proces chimic numit amidare, care crește timpul de înjumătățire sau potența peptidelor active biologic", a spus Gloyn. "Ne-am gândit că, dacă ai o problemă cu această enzimă, vor exista multiple aspecte ale biologiei tale care nu funcționează corect."
Cercetări anterioare au arătat deja că variantele PAM sunt mai frecvente la persoanele cu diabet și pot afecta eliberarea de insulină din pancreas. Echipa a dorit să determine dacă aceste variante perturbă și GLP-1, un hormon produs în intestin care ajută la controlul zahărului din sânge după mese prin stimularea eliberării de insulină, încetinirea golirii stomacului și reducerea poftei de mâncare. Medicamentele agoniste ale receptorilor GLP-1 sunt concepute pentru a imita acest hormon.
Pentru a investiga, cercetătorii au studiat adulți cu și fără o variantă PAM cunoscută sub numele de p.S539W. Participanții au băut o soluție zaharoasă, iar sângele lor a fost testat la fiecare cinci minute pe o perioadă de patru ore. (Au studiat participanți care nu aveau diabet, deoarece boala introduce mai multe variabile confuze.) Echipa se aștepta inițial ca persoanele cu varianta PAM să aibă niveluri mai scăzute de GLP-1, posibil deoarece hormonul ar fi mai puțin stabil fără o procesare adecvată.
"Ceea ce am văzut de fapt a fost că aveau niveluri crescute de GLP-1", a spus Gloyn. "Acesta a fost opusul a ceea ce ne imaginam că vom găsi."
"În ciuda faptului că persoanele cu varianta PAM au niveluri circulatorii mai mari de GLP-1, nu am văzut nicio dovadă a unei activități biologice mai mari. Nu își reduceau nivelul de zahăr din sânge mai repede. A fost nevoie de mai mult GLP-1 pentru a avea același efect biologic, ceea ce înseamnă că erau rezistenți la GLP-1."
**Confirmarea constatărilor la oameni și șoareci**
Deoarece rezultatele au fost neașteptate, cercetătorii au petrecut câțiva ani verificându-le prin multiple abordări. "Nu am putut înțelege acest lucru, motiv pentru care ne-am uitat în cât mai multe moduri diferite pentru a vedea dacă aceasta era o observație cu adevărat robustă", a spus Gloyn.
Au colaborat cu oameni de știință din Zurich care studiau șoareci cărora le lipsea gena PAM. Aceste animale au prezentat semne similare de rezistență la GLP-1, cu niveluri hormonale crescute care nu au reușit să îmbunătățească controlul zahărului din sânge. Unul dintre rolurile cheie ale GLP-1 este încetinirea golirii gastrice, ceea ce ajută la reglarea zahărului din sânge și contribuie la pierderea în greutate. La șoarecii fără gena PAM, alimentele s-au deplasat mai repede prin stomac, iar tratamentul cu medicamente GLP-1 nu a încetinit acest proces. Cercetătorii au constatat, de asemenea, o reactivitate redusă la GLP-1 atât în pancreas, cât și în intestinul acestor șoareci. Cu toate acestea, numărul de receptori GLP-1 din aceste țesuturi a rămas neschimbat. Experimente suplimentare cu colaboratori din Copenhaga au arătat că defectul PAM nu afectează modul în care GLP-1 se leagă de receptorul său sau modul în care sunt transmise semnalele. Aceasta sugerează că rezistența apare mai departe în calea biologică.
**Datele studiilor clinice arată un răspuns redus la medicamente**
Pentru a înțelege modul în care rezistența la GLP-1 afectează rezultatele tratamentului, echipa a analizat datele din mai multe studii clinice care au implicat persoane cu diabet. Într-o analiză combinată a trei studii cu 1.119 participanți, persoanele cu variante PAM au răspuns mai puțin eficient la medicamentele GLP-1 și au fost mai puțin susceptibile să atingă nivelurile țintă HbA1c, o măsură a controlului pe termen lung al zahărului din sânge. După șase luni de tratament, aproximativ 25% dintre participanții fără variante au atins ținta HbA1c recomandată, comparativ cu 11,5% dintre cei cu varianta p.S539W și 18,5% dintre cei cu varianta p.D563G.
Important este că aceste variante genetice nu au afectat modul în care pacienții au răspuns la alte medicamente comune pentru diabet, inclusiv sulfoniluree, metformină și DPP-4i.
"Ceea ce a fost cu adevărat izbitor a fost că nu am văzut niciun efect din faptul dacă aveți o variantă asupra răspunsului dumneavoastră la alte tipuri de medicamente pentru diabet", a spus Gloyn. "Putem vedea foarte clar că acest lucru este specific medicamentelor care funcționează prin farmacologia receptorilor GLP-1."
Două studii clinice suplimentare finanțate de companii farmaceutice nu au arătat nicio diferență între purtători și non-purtători, deși aceste studii au utilizat medicamente GLP-1 cu acțiune mai lungă. Potrivit lui Gloyn, aceste formulări cu acțiune mai lungă pot ajuta la depășirea rezistenței la GLP-1.
**Un puzzle biologic complex și nerezolvat**
Cercetătorii au observat pentru prima dată semne de rezistență la GLP-1 cu aproape un deceniu în urmă, înainte ca medicamentele GLP-1 să devină utilizate pe scară largă pentru pierderea în greutate. Doar două dintre studii au inclus date despre greutate și nu au arătat nicio diferență clară între persoanele cu și fără variante PAM. Cu toate acestea, datele sunt limitate și nu sunt definitive.
Pot exista mai multe date genetice din studii clinice care ar putea arunca o lumină asupra modului în care oamenii răspund la aceste medicamente, dar accesarea acestor informații a fost dificilă.
"Este foarte comun ca companiile farmaceutice să colecteze date genetice despre participanții lor", a spus Gloyn. "Pentru medicamentele GLP-1 mai noi, ar fi util să se verifice dacă există variante genetice, cum ar fi variantele PAM, care explică persoanele care răspund slab la medicamentele lor."
Deocamdată, cauza biologică a rezistenței la GLP-1 rămâne neclară și este probabil influențată de mai mulți factori. Gloyn a comparat-o cu rezistența la insulină, pe care oamenii de știință încă nu o înțeleg pe deplin, în ciuda deceniilor de cercetare. Chiar și așa, au fost dezvoltate tratamente eficiente pentru rezistența la insulină.
"Există o întreagă clasă de medicamente care sunt sensibilizatoare la insulină, deci poate putem dezvolta medicamente care să permită oamenilor să fie sensibilizați la GLP-1 sau să găsim formulări de GLP-1, cum ar fi versiunile cu acțiune mai lungă, care evită rezistența la GLP-1", a spus ea.
Cercetătorii de la Universitatea Oxford, Universitatea Dundee, Universitatea din Copenhaga, Universitatea din British Columbia, Churchill Hospital, Universitatea Newcastle, Universitatea Bath și Universitatea Exeter au contribuit, de asemenea, la această lucrare.
Studiul a primit finanțare de la Wellcome, Medical Research Council, Programul Orizont 2020 al Uniunii Europene, Institutele Naționale de Sănătate (granturi U01-DK105535, U01-DK085545 și UM-1DK126185), Institutul Național pentru Cercetare în Sănătate Oxford Biomedical Research Centre, Institutele Canadiene de Cercetare în Sănătate, Fundația Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim și Diabetes Australia.