Oamenii de știință au descoperit un motiv ascuns pentru care tratamentele pentru cancer nu funcționează în egală măsură pentru toți. Anumite medicamente pot rămâne blocate în interiorul lizozomilor din celulele tumorale, formând rezervoare cu eliberare lentă, care creează o distribuție inegală a medicamentelor. Aceasta înseamnă că unele celule canceroase sunt puternic expuse, în timp ce altele sunt abia afectate. Înțelegerea acestui proces ar putea ajuta medicii să adapteze mai bine tratamentele și să îmbunătățească rezultatele.
Una dintre cele mai mari provocări în îngrijirea cancerului este că aceeași terapie poate fi extrem de eficientă pentru unii pacienți, dar eșuează complet pentru alții. Un nou studiu publicat în *Nature Communications*, condus de Dr. Louise Fets de la MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS), analizează mai atent de ce se întâmplă acest lucru. Cercetătorii s-au concentrat pe inhibitorii PARP, o clasă de medicamente țintite pentru cancer, și au urmărit modul în care aceștia se deplasează prin probele de tumori ovariene folosind instrumente avansate de imagistică. Descoperirile lor arată că aceste medicamente se pot acumula în interiorul lizozomilor, structuri mici din interiorul celulelor care acționează ca "centre de reciclare". Odată ajunse în interior, medicamentele pot rămâne blocate și eliberate ulterior, influențând modul în care funcționează tratamentul.
Opțiunile de tratament pentru cancer s-au extins rapid în ultimii ani, îmbunătățind rezultatele pentru mulți pacienți. Inhibitorii PARP, în special, au transformat îngrijirea cancerului ovarian. Cu toate acestea, nu toți pacienții beneficiază, iar unii dezvoltă rezistență în timp. Pentru ca aceste medicamente să funcționeze, ele trebuie să se acumuleze în interiorul celulelor canceroase la niveluri suficient de ridicate pentru a declanșa moartea celulară. În ciuda acestui fapt, oamenii de știință au încă o înțelegere limitată a modului în care medicamentele se distribuie în interiorul tumorilor și a ceea ce controlează acest proces. Această cercetare arată că eficacitatea depinde nu numai de faptul dacă un medicament ajunge la o tumoră, ci și de modul în care se răspândește în interiorul acesteia și în interiorul celulelor individuale.
Pentru a studia acest lucru, cercetătorii au folosit felii subțiri de tumori ovariene prelevate de la pacienți și menținute în viață în laborator. Aceste probe, cunoscute sub numele de "explante", au fost tratate cu inhibitori PARP, astfel încât oamenii de știință să poată observa direct modul în care medicamentele se deplasează prin țesutul tumoral uman real. Folosind imagistica prin spectrometrie de masă, echipa a produs hărți detaliate care arată exact unde s-au acumulat medicamentele. Au asociat acest lucru cu transcriptomica spațială, care le-a permis să examineze activitatea genelor în zonele cu niveluri ridicate și scăzute de medicamente din aceeași probă.
Rezultatele au relevat diferențe izbitoare în distribuția medicamentelor, atât în cadrul tumorilor individuale, cât și între pacienți, chiar și atunci când a fost utilizată aceeași doză. "Un aspect nou al acestui studiu a fost utilizarea imagisticii prin spectrometrie de masă pentru a măsura și vizualiza direct absorbția medicamentelor în țesutul tumoral al pacientului. Prin cartografierea spațială a moleculelor de medicament, am putut identifica regiunile cu concentrații mari și mici de medicament și am putea compara expresia genelor, din aceeași felie de țesut, folosind transcriptomica spațială", spune Dr. Zoe Hall, autor principal și profesor asociat la Departamentul de Metabolism, Digestie și Reproducere de la Imperial.
Cercetătorii au descoperit că lizozomii joacă un rol central în această distribuție inegală. Unii inhibitori PARP sunt atrași în aceste compartimente și stocați acolo în loc să se răspândească uniform în toată celula. Acest lucru creează pungi interne în care se acumulează medicamente. Acești lizozomi acționează ca rezervoare cu eliberare lentă -- reținând medicamentul și eliberându-l treptat -- ceea ce crește expunerea în anumite celule, lăsând în același timp alte celule cu niveluri mult mai scăzute.
Nu toți inhibitorii PARP se comportă în același mod. Studiul a constatat că medicamentele precum rucaparib și niraparib sunt afectate de acest proces, în timp ce altele, cum ar fi olaparibul, nu sunt. "Am fost surprinși să vedem o variabilitate mare în acumularea de medicamente la nivelul unei singure celule. Această variabilitate a fost determinată de acumularea unui medicament în lizozomi, care acționează ca rezervoare, crescând expunerea celulelor canceroase la medicamente, prin stocarea și eliberarea medicamentului atunci când este necesar", spune Dr. Carmen Ramirez Moncayo, prim autor și cercetător postdoctoral la LMS.
Inhibitorii PARP sunt deja utilizați pe scară largă pentru a trata cancerele ovariene, mamare și de prostată și sunt testați în multe alte tipuri de cancer. Obținerea unei mai bune înțelegeri a modului în care aceste medicamente sunt stocate și distribuite în interiorul celulelor ar putea duce la strategii de tratament mai personalizate, îmbunătățind eficacitatea, reducând în același timp rezistența și recidiva.
"Înțelegând modul în care medicamentele sunt preluate în celule, putem înțelege dacă acest lucru influențează de ce medicamentele pentru cancer funcționează pentru unii oameni și nu pentru alții. În cele din urmă, sperăm să putem studia semnătura moleculară a tumorii unui pacient pentru a ajuta la adaptarea abordărilor terapeutice într-un mod mai personalizat", spune Dr. Louise Fets, autor principal și șef al Grupului de transport de medicamente și metabolism tumoral al LMS.
Acest studiu a fost realizat folosind țesut tumoral menținut în afara corpului. La pacienții reali, medicamentele sunt administrate prin fluxul sanguin, iar vasele de sânge tumorale sunt adesea dezorganizate, ceea ce poate contribui și mai mult la distribuția inegală a medicamentelor. Studiile viitoare vor folosi modele animale și grupuri mai mari de pacienți pentru a înțelege mai bine modul în care interacționează administrarea medicamentelor, structura tumorală și stocarea lizozomală în medii clinice, inclusiv în cancerele recidivate.