O politică de vaccinare neobișnuită din Țara Galilor a creat, în mod neintenționat, condiții aproape perfecte pentru a testa dacă vaccinul contra zonei zoster scade riscul de demență – iar rezultatele au fost remarcabil de puternice. Descoperirile indică atât efecte preventive, cât și potențial terapeutice, motivând apeluri pentru un studiu randomizat de mari dimensiuni.
Într-un nou studiu condus de Stanford Medicine, cercetătorii au examinat dosarele medicale ale adulților în vârstă din Țara Galilor și au descoperit că persoanele care au primit vaccinul contra zonei zoster au avut cu 20% mai puține șanse de a fi diagnosticate cu demență în următorii șapte ani decât cele care nu au primit vaccinul.
Rezultatele, publicate pe 2 aprilie în Nature, susțin o idee tot mai larg răspândită conform căreia anumite virusuri care afectează sistemul nervos pot crește șansele de a dezvolta demență. Dacă aceste descoperiri continuă să fie validate în lucrări viitoare, ele sugerează că o modalitate practică de a ajuta la prevenirea demenței ar putea exista deja.
O a doua analiză a aceleiași echipe, publicată pe 2 decembrie în Cell, a indicat un alt beneficiu potențial. În acel studiu, cercetătorii au raportat că vaccinul ar putea ajuta, de asemenea, persoanele care au deja demență, încetinind modul în care afecțiunea se agravează.
Zona zoster este o boală virală care provoacă o erupție cutanată dureroasă, cu vezicule. Este declanșată de același virus care provoacă varicela – varicelo-zosterian. Când cineva face varicelă, de obicei în copilărie, virusul nu părăsește complet organismul. În schimb, rămâne inactiv în interiorul celulelor nervoase pe viață. În anii următori, în special la adulții în vârstă sau la persoanele cu sistemul imunitar slăbit, acest virus latent se poate reactiva și provoca zona zoster.
Demența afectează în prezent peste 55 de milioane de oameni la nivel mondial, iar aproximativ 10 milioane de cazuri noi sunt diagnosticate în fiecare an. Timp de mulți ani, majoritatea cercetărilor privind demența s-au concentrat pe acumularea anormală de proteine în creier, inclusiv plăci și ghemuri care sunt caracteristice bolii Alzheimer, cel mai frecvent tip de demență. Cu toate acestea, aceste eforturi nu au produs încă modalități de succes de a preveni sau opri boala, astfel încât unii oameni de știință și-au îndreptat atenția către alți posibili factori determinanți, inclusiv infecțiile cu anumite virusuri care pot deteriora creierul în timp.
Studii observaționale anterioare, folosind dosare medicale, au sugerat că persoanele care au primit vaccinul contra zonei zoster aveau mai puține șanse de a dezvolta demență. Cu toate acestea, aceste studii au avut o limitare serioasă. Persoanele care aleg să se vaccineze sunt adesea mai conștiente de sănătate în multe moduri greu de măsurat. Ei pot mânca diferit, pot face mai mult exercițiu sau pot interacționa cu asistența medicală mai regulat. Aceste diferențe de stil de viață sunt cunoscute pentru a influența riscul de demență, dar nu sunt înregistrate în bazele de date medicale.
„Toate aceste studii de asociere suferă de problema de bază că persoanele care merg să se vaccineze au comportamente de sănătate diferite de cele care nu o fac”, a declarat Pascal Geldsetzer, MD, PhD, profesor asistent de medicină și autor principal al noului studiu. „În general, acestea nu sunt considerate dovezi suficient de solide pentru a face recomandări pe baza lor.”
În urmă cu aproximativ doi ani, Geldsetzer a observat o oportunitate neobișnuită în modul în care Țara Galilor și-a implementat programul de vaccinare contra zonei zoster. Configurația a funcționat ca ceea ce cercetătorii numesc un „experiment natural” și părea să evite o mare parte din prejudecățile observate în lucrările anterioare.
La acea vreme, țara a folosit o versiune a vaccinului contra zonei zoster care conținea o formă vie atenuată, sau slăbită, a virusului. Programul național a început pe 1 septembrie 2013. Conform politicii, oricine avea 79 de ani la acea dată putea primi vaccinul în timpul anului următor. (Persoanele care aveau 78 de ani ar deveni eligibile anul următor pentru un an și așa mai departe.) Persoanele care aveau 80 de ani sau mai mult pe 1 septembrie 2013 nu au avut noroc – nu ar deveni niciodată eligibile pentru vaccin.
Deoarece eligibilitatea depindea doar de vârsta la o anumită dată limită, diferența dintre a fi chiar sub sau chiar peste pragul de vârstă a avut un impact major asupra cine putea primi vaccinul. Acest lucru a permis cercetătorilor să compare persoanele care au împlinit 80 de ani cu puțin timp înainte de 1 septembrie 2013 cu cele care au împlinit 80 de ani cu puțin timp după, și să vadă modul în care eligibilitatea pentru vaccin a schimbat rezultatele pe termen lung.
Potrivit lui Geldsetzer, dosarele medicale detaliate disponibile în Țara Galilor au făcut ca aceste circumstanțe să fie cât mai aproape de un studiu controlat randomizat fără a efectua efectiv unul.
Pentru a profita de această configurație, echipa a analizat dosarele medicale a peste 280.000 de adulți în vârstă, cu vârste cuprinse între 71 și 88 de ani, care nu aveau demență la începutul programului de vaccinare. Apoi, și-au concentrat analiza asupra persoanelor ale căror zile de naștere le-au plasat chiar de o parte și de alta a liniei de eligibilitate, comparând persoanele care au împlinit 80 de ani în săptămâna dinaintea datei de 1 septembrie cu cele care au împlinit 80 de ani în săptămâna următoare.
„Știm că, dacă luați o mie de oameni la întâmplare, născuți într-o săptămână, și o mie de oameni la întâmplare, născuți o săptămână mai târziu, nu ar trebui să existe nicio diferență între ei, în medie”, a spus Geldsetzer. „Ei sunt similari între ei, în afară de această mică diferență de vârstă.”
Cercetătorii au argumentat că aproximativ aceeași parte a persoanelor din ambele grupuri ar fi dorit vaccinul contra zonei zoster. Diferența crucială a fost că doar grupul ușor mai tânăr, cei care nu aveau încă 80 de ani pe 1 septembrie 2013, au avut voie să-l primească conform regulilor.
„Ceea ce face studiul atât de puternic este că este esențial ca un studiu randomizat cu un grup de control – cei puțin prea în vârstă pentru a fi eligibili pentru vaccin – și un grup de intervenție – cei suficient de tineri pentru a fi eligibili”, a spus Geldsetzer.
Echipa a urmărit apoi rezultatele de sănătate pentru următorii șapte ani, comparând persoanele de vârste similare care au fost eligibile sau neeligibile pentru vaccin. Combinând acele informații cu ratele reale de vaccinare, ei au putut estima efectul primirii vaccinului.
Aproximativ jumătate dintre persoanele eligibile au continuat să fie vaccinate, în timp ce aproape niciuna dintre cele care nu au fost eligibile nu l-au primit. După cum era de așteptat, vaccinul a scăzut rata zonei zoster pe parcursul perioadei de urmărire de șapte ani cu aproximativ 37% în rândul celor care au fost vaccinați, în conformitate cu datele din studiile clinice. (Eficacitatea vaccinului viu atenuat scade în timp.)
Până în 2020, când persoanele studiate aveau în jur de 86 și 87 de ani, una din opt dezvoltase demență. Cu toate acestea, printre cei care au primit vaccinul contra zonei zoster, probabilitatea unui diagnostic de demență a fost cu 20% mai mică în comparație cu cei care nu l-au primit.
„A fost o descoperire cu adevărat izbitoare”, a spus Geldsetzer. „Acest semnal de protecție uriaș era acolo, oricum te-ai uita la date.”
Cercetătorii au căutat apoi alți factori care ar putea explica diferența dintre ratele demenței. Ei au descoperit că cele două grupuri erau extrem de similare în toate caracteristicile pe care le puteau măsura. Nivelurile de educație au fost aceleași pentru persoanele eligibile și neeligibile. Cei care erau eligibili pentru vaccinul contra zonei zoster nu aveau mai multe șanse de a primi alte vaccinuri sau terapii preventive și nu aveau mai puține șanse de a avea boli comune, cum ar fi diabetul, bolile de inimă sau cancerul. Singura diferență clară dintre grupuri a fost numărul mai mic de diagnostice de demență la cei care au avut acces la vaccinul contra zonei zoster.
„Datorită modului unic în care vaccinul a fost lansat, părtinirea în analiză este mult mai puțin probabilă decât ar fi de obicei”, a spus Geldsetzer.
Chiar și așa, echipa a testat datele într-o varietate de moduri alternative, cum ar fi examinarea diferitelor intervale de vârstă sau concentrarea doar asupra deceselor care au listat demența ca cauză. Indiferent de modul în care au analizat informațiile, relația dintre vaccinare și riscul mai scăzut de demență a rămas.
„Semnalul din datele noastre a fost atât de puternic, atât de clar și atât de persistent”, a spus el.
Cercetătorii au întrebat apoi dacă beneficiile aparente ale vaccinului s-au limitat la prevenirea demenței sau dacă s-au extins și la persoanele care prezentau deja semne de probleme cognitive. Folosind aceeași structură de experiment natural, ei au examinat o gamă mai largă de rezultate, de la modificări cognitive ușoare până la demență în stadiu avansat.
Multe cazuri de demență sunt precedate de o perioadă de tulburare cognitivă ușoară – caracterizată prin deficite de memorie și abilități cognitive care nu interferează cu viața independentă, a spus Geldsetzer. Echipa a observat că persoanele care au primit vaccinul contra zonei zoster au avut mai puține șanse de a primi un diagnostic de tulburare cognitivă ușoară în timpul unei perioade de urmărire de nouă ani decât cele care au rămas nevaccinate.
De asemenea, s-au uitat la persoanele care aveau deja demență la începutul programului de vaccinare din Țara Galilor. În acest grup, rezultatele au fost deosebit de izbitoare. Persoanele cu demență care au primit vaccinul contra zonei zoster au avut semnificativ mai puține șanse de a muri de demență în următorii nouă ani (după cum se indică pe certificatele de deces) decât cele care nu au primit vaccinul, sugerând că boala ar fi putut progresa mai lent în grupul vaccinat.
În total, aproape jumătate dintre cei 7.049 de vârstnici galezi care aveau demență când a început programul au murit de demență în timpul urmăririi. Printre cei cu demență care au primit vaccinul, doar aproximativ 30% au murit de demență.
„Cea mai interesantă parte este că acest lucru sugerează cu adevărat că vaccinul contra zonei zoster nu are doar beneficii preventive, de întârziere pentru demență, ci și potențial terapeutic pentru cei care au deja demență”, a spus Geldsetzer.
Un alt model notabil a apărut atunci când cercetătorii au comparat rezultatele după sex. Efectul protector al vaccinului contra zonei zoster împotriva demenței a părut a fi mult mai puternic la femei decât la bărbați. Geldsetzer a menționat că acest lucru ar putea reflecta diferențe biologice în răspunsurile imune sau diferențe în modul în care demența se dezvoltă la bărbați și femei. În medie, femeile tind să dezvolte răspunsuri mai mari de anticorpi după vaccinare, iar zona zoster apare mai des la femei decât la bărbați.
În acest moment, oamenii de știință încă nu știu exact cum ar putea oferi vaccinul protecție. Nu este încă clar dacă funcționează prin stimularea largă a sistemului imunitar, prin reducerea frecvenței cu care se reactivează virusul varicelo-zosterian sau printr-o altă cale în întregime. De asemenea, nu se știe dacă un vaccin contra zonei zoster mai nou, care folosește doar anumite proteine din virus și este mai eficient în prevenirea zonei zoster, ar avea un efect similar sau chiar mai puternic asupra riscului de demență.
Geldsetzer speră că aceste descoperiri vor încuraja mai multe investiții în această linie de cercetare. „Cel puțin investirea unui subset din resursele noastre în investigarea acestor căi ar putea duce la descoperiri în ceea ce privește tratamentul și prevenirea”, a spus el.
În ultimii doi ani, echipa sa a verificat dosarele medicale din alte țări, inclusiv Anglia, Australia, Noua Zeelandă și Canada, unde au avut loc lansări similare de vaccin contra zonei zoster. Rezultatele din aceste seturi de date au făcut ecou a ceea ce s-a văzut în Țara Galilor. „Continuăm să vedem acest semnal puternic de protecție pentru demență în set de date după set de date”, a spus el.
Următorul pas pe care îl urmărește Geldsetzer este un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni, care ar oferi cele mai riguroase dovezi cu privire la faptul dacă vaccinul provoacă cu adevărat reducerea demenței. Într-un astfel de studiu, participanții ar fi repartizați aleatoriu să primească fie vaccinul viu atenuat contra zonei zoster, fie o injecție placebo.
„Ar fi un studiu foarte simplu, pragmatic, deoarece avem o intervenție unică despre care știm că este sigură”, a spus el. Geldsetzer caută sprijin filantropic pentru a finanța această lucrare, în parte pentru că vaccinul viu atenuat este acum nebrevetat, chiar dacă este tipul de vaccin pentru care a adunat dovezi puternice din experimente naturale. El a subliniat, de asemenea, că un astfel de studiu ar putea arăta rezultate semnificative relativ repede. În datele din Țara Galilor, când cercetătorii au reprezentat grafic ratele demenței pentru persoanele care erau eligibile versus neeligibile pentru vaccin, cele două curbe au început să se separe după aproximativ un an și jumătate.