Cercetătorii au descoperit o modalitate de a opri semnalul de „pornire” al cancerului fără a afecta celulele sănătoase. Descoperirea ar putea deschide calea pentru tratamente mai sigure și mai eficiente pentru multe tipuri de cancer.
Oamenii de știință de la Francis Crick Institute și Vividion Therapeutics au descoperit compuși chimici care pot preveni cu precizie gena RAS, responsabilă pentru declanșarea cancerului, să se conecteze cu o cale cheie responsabilă pentru creșterea tumorilor. Tratamentul potențial este acum în prima sa fază de studiu clinic pe oameni. Dacă se dovedește sigur și eficient, ar putea deveni o modalitate de a trata o gamă largă de cancere, minimizând în același timp daunele asupra celulelor sănătoase.
Gena RAS joacă un rol central în controlul modului în care celulele cresc și se divid, dar mutațiile în această genă apar în aproximativ unul din cinci cancere. Când este mutată, RAS devine permanent activă, trimițând continuu semnale care împing celulele să crească și să se multiplice. În interiorul celulei, RAS se află pe membrană și acționează ca semnal de pornire într-un lanț de procese de creștere.
Oprirea completă a RAS sau a enzimelor pe care le controlează s-a dovedit dificilă, deoarece aceste aceleași căi sunt esențiale pentru funcția normală a celulelor. Una dintre enzimele legate de RAS, numită PI3K, ajută, de asemenea, la reglarea zahărului din sânge prin insulină. Blocarea completă a PI3K poate duce la efecte secundare, cum ar fi hiperglicemia.
În studiul lor, publicat pe 9 octombrie în *Science*, echipa a combinat screening-ul chimic cu testarea biologică pentru a identifica compușii care opresc interacțiunea dintre RAS și PI3K, lăsând intactă activitatea normală a celulelor. Cercetătorii de la Vividion Therapeutics au identificat un set de molecule mici care se atașează permanent de suprafața PI3K, lângă locul unde RAS s-ar lega în mod normal. Folosind un test creat de cercetătorii de la Crick, ei au confirmat că acești compuși au blocat cu succes interacțiunea RAS-PI3K, dar au permis în continuare PI3K să-și îndeplinească celelalte roluri, inclusiv cele legate de semnalizarea insulinei.
Echipa Crick și colaboratorii lor de la Vividion au testat apoi unul dintre compuși pe șoareci cu tumori pulmonare cu mutații RAS. Tratamentul a oprit creșterea tumorii, iar cercetătorii nu au găsit semne de niveluri ridicate de zahăr din sânge. Apoi, au încercat să combine noul compus cu unul sau două medicamente suplimentare care vizează enzimele din aceeași cale. Împreună, tratamentele au produs o suprimare tumorală mai puternică și mai îndelungată decât oricare dintre medicamentele utilizate singure.
Oamenii de știință au testat, de asemenea, compusul pe șoareci cu tumori care purtau mutații într-o altă genă legată de cancer, HER2, care este adesea hiperactivă în cancerul de sân și se conectează, de asemenea, cu PI3K. Creșterea tumorii a fost din nou oprită, chiar dacă efectul nu s-a bazat pe RAS. Această constatare sugerează că noul compus ar putea ajuta potențial la oprirea creșterii unei game mai largi de cancere.
Medicamentul a intrat acum în primul studiu clinic la om pentru a testa siguranța și efectele secundare la persoanele cu mutații RAS și HER2. Studiul va evalua, de asemenea, dacă potențialul tratament este mai eficient în combinație cu alte medicamente care vizează RAS.
Julian Downward, liderul grupului principal al Laboratorului de Biologie a Oncogenelor de la Crick, a declarat: "Având în vedere că gena RAS este mutată într-o gamă largă de cancere, am explorat cum să oprim interacțiunea cu căile de creștere celulară timp de mulți ani, dar efectele secundare au împiedicat dezvoltarea tratamentelor.
"Efortul nostru de colaborare a depășit această provocare prin țintirea specifică a interacțiunii PI3K și RAS, lăsând PI3K liber să se lege de celelalte ținte ale sale. Este incitant să vedem că aceste studii clinice încep, subliniind puterea înțelegerii chimiei și a biologiei fundamentale pentru a ajunge la ceva cu potențialul de a ajuta persoanele cu cancer."
"Această descoperire este un exemplu excelent al modului în care noile abordări de descoperire pot deschide modalități complet noi de a aborda cancerul", a declarat Matt Patricelli, Ph.D., Chief Scientific Officer al Vividion. "Prin proiectarea moleculelor care opresc conectarea RAS și PI3K, permițând în același timp continuarea proceselor celulare sănătoase, am găsit o modalitate de a bloca selectiv un semnal cheie de creștere a cancerului. Este incredibil de satisfăcător să vedem această știință progresând acum în clinică, unde are potențialul de a face o diferență reală pentru pacienți."