După ani de incertitudine, oamenii de știință au descoperit că un medicament vechi pentru sarcină oprește un semnal cheie de detectare a oxigenului în organism. Același semnal ajută tumorile cerebrale să prospere, transformând vechiul medicament într-un nou instrument surprinzător împotriva lor.
În ultimii 70 de ani, hidralazina a fost un instrument indispensabil în medicină – o apărare de primă linie împotriva hipertensiunii arteriale care pune viața în pericol, în special în timpul sarcinii. Dar, în ciuda rolului său esențial, a persistat un mister fundamental: nimeni nu-i cunoștea „mecanismul de acțiune” – practic, modul în care funcționează la nivel molecular, ceea ce permite eficacitatea, siguranța și ceea ce poate trata.
"Hidralazina este unul dintre cele mai vechi vasodilatatoare dezvoltate vreodată și este încă un tratament de primă linie pentru preeclampsie – o tulburare hipertensivă care reprezintă între 5 și 15% din decesele materne la nivel mondial", spune Kyosuke Shishikura, medic-cercetător la Universitatea din Pennsylvania. "A provenit dintr-o eră "pre-țintă" a descoperirii de medicamente, când cercetătorii s-au bazat mai întâi pe ceea ce au văzut la pacienți și abia mai târziu au încercat să explice biologia din spatele acesteia."
Acum, Shishikura, consiliera sa postdoctorală de la Penn, Megan Matthews, și colaboratorii au rezolvat acest puzzle de lungă durată. Într-o lucrare publicată în Science Advances, au descoperit modul de acțiune al hidralazinei și, făcând acest lucru, au dezvăluit o legătură biologică neașteptată între tulburările hipertensive și cancerul cerebral. Descoperirile evidențiază modul în care tratamentele consacrate pot dezvălui un nou potențial terapeutic și ar putea ajuta la proiectarea de medicamente mai sigure și mai eficiente atât pentru sănătatea maternă, cât și pentru cancerul cerebral.
"Preeclampsia a afectat generații de femei din propria mea familie și continuă să afecteze în mod disproporționat mamele de culoare din Statele Unite", spune Matthews. "Înțelegerea modului în care hidralazina funcționează la nivel molecular oferă o cale către tratamente mai sigure și mai selective pentru hipertensiunea legată de sarcină – îmbunătățind potențial rezultatele pentru pacienții care sunt cel mai expuși riscului."
Echipa a descoperit că hidralazina blochează o enzimă de detectare a oxigenului numită 2-aminoetantetiool dioxygenază (ADO) – un comutator molecular care le spune vaselor de sânge când să se strângă.
"ADO este ca un clopot de alarmă care sună în momentul în care oxigenul începe să scadă", spune Matthews. "Majoritatea sistemelor din organism au nevoie de timp; trebuie să copieze ADN-ul, să producă ARN și să construiască proteine noi. ADO omite toate astea. Acesta apasă un comutator biochimic în câteva secunde."
Hidralazina acționează prin legarea și blocarea ADO, ceea ce înseamnă că „reduce la tăcere” efectiv acea alarmă de oxigen. Odată ce enzima a fost redusă la tăcere, proteinele de semnalizare pe care le degradează în mod normal – numite regulatoare ale semnalizării proteinei G (RGS) – au rămas stabile. Acumularea de proteine RGS, spune Shishikura, le spune vaselor de sânge să nu se mai contracte, anulând efectiv semnalul de „strângere”. Acest lucru reduce nivelul de calciu intracelular, pe care el îl numește „regulatorul principal al tensiunii vasculare”. Pe măsură ce nivelul de calciu scade, mușchii netezi din pereții vaselor de sânge se relaxează, provocând vasodilatație și o scădere a tensiunii arteriale.
Înainte de acest studiu, cercetătorii și clinicienii în domeniul cancerului începuseră să suspecteze că ADO era important în glioblastom, unde tumorile trebuie adesea să supraviețuiască în pungi cu oxigen foarte scăzut, explică Shishikura. Nivelurile ridicate de ADO și produsele sale metabolice au fost asociate cu o boală mai agresivă, sugerând că oprirea acestei enzime ar putea fi o strategie puternică, dar nimeni nu avea un inhibitor bun pentru a testa această idee.
Pentru a vedea dacă hidralazina era un candidat, Shishikura a lucrat îndeaproape cu biochimiștii structurali de la Universitatea din Texas, care au folosit cristalografia cu raze X, o tehnică de imagistică de înaltă rezoluție, pentru a vizualiza hidralazina legată de centrul metalic al ADO și cu neurocercetătorii de la Universitatea din Florida, care au testat efectele medicamentului în celulele canceroase cerebrale. Ei au descoperit că calea ADO care reglează contracția vasculară ajută, de asemenea, celulele tumorale să supraviețuiască în medii cu oxigen scăzut. Spre deosebire de chimioterapie, care are ca scop distrugerea directă a tuturor celulelor, hidralazina a întrerupt acea buclă de detectare a oxigenului, declanșând "senescența" celulară, sau o stare latentă, non-divizivă în celulele de glioblastom, oprind efectiv creșterea fără a declanșa o inflamație sau rezistență suplimentară.
Descoperirile lor evidențiază modul în care tratamentele consacrate pot dezvălui un nou potențial terapeutic și ar putea ajuta la proiectarea de medicamente mai sigure și mai eficiente atât pentru sănătatea maternă, cât și pentru cancerul cerebral. Ei spun că următorul pas este să împingă și mai departe chimia construind noi inhibitori ADO care sunt mai specifici pentru țesuturi și mai buni la traversarea sau exploatarea punctelor slabe din bariera hemato-encefalică, astfel încât să lovească puternic țesutul tumoral, cruțând în același timp restul corpului.
Matthews lucrează, de asemenea, pentru a continua ingineria următoarei generații de soluții medicale prin dezvăluirea mecanicii tratamentelor testate clinic și cunoscute de mult timp.
"Este rar ca un medicament cardiovascular vechi să ne învețe ceva nou despre creier", spune Matthews, "dar asta este exact ceea ce sperăm să găsim mai mult – legături neobișnuite care ar putea însemna soluții noi."