O echipă de la Tufts avansează știința pierderii în greutate cu un medicament hormonal patru-în-unu, conceput pentru a oferi rezultate durabile, la nivelul chirurgiei, dar fără aceleași dezavantaje.
Medicamentele pentru pierderea în greutate, cum ar fi Ozempic și Wegovy, sunt utilizate de peste 15 milioane de adulți în SUA, sau 4,5% din populație. În ciuda eficacității lor, au dezavantaje. Efectul lor poate să nu dureze după întreruperea utilizării, iar efectele secundare, inclusiv osteoporoza și pierderea masei musculare, au ridicat îngrijorări cu privire la efectele nocive pe termen lung. De asemenea, induc greață, ceea ce poate face dificilă continuarea tratamentului.
Acum, cercetătorii de la Tufts, conduși de Krishna Kumar, profesor de chimie Robinson, au proiectat un nou compus de generație următoare, cu speranța că ar putea fi mai eficient, cu mai puține efecte secundare, pe care le prezintă într-o lucrare publicată în Journal of the American Chemical Society. În timp ce medicamentele pentru pierderea în greutate aflate în prezent pe piață și în curs de dezvoltare vizează unul, doi sau chiar trei receptori hormonali legați de metabolismul glucozei și de dorința de a mânca, echipa Tufts a identificat o a patra țintă care ar putea spori și mai mult strategia de control.
"Obezitatea este legată de peste 180 de afecțiuni diferite, inclusiv cancer, boli cardiovasculare, osteoartrită, boli hepatice și diabet de tip 2, și afectează peste 650 de milioane de oameni la nivel mondial", a spus Kumar. "Ceea ce ne motivează este ideea că putem proiecta un singur medicament pentru a trata obezitatea și a reduce simultan riscul de a dezvolta o listă lungă de probleme de sănătate care afectează societatea."
**Cum funcționează medicamentele**
După ce mâncăm, intestinul și creierul nostru declanșează un "indicator de combustibil" hormonal care reglează nivelurile de glucoză și ne spune când ne-am săturat. Hormonul peptidă-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) este eliberat pentru a ajuta la stimularea producției de insulină și a absorbției glucozei în mușchi și alte țesuturi. Odată ce celulele sunt încărcate cu combustibil, nivelul de glucoză din sânge revine la normal. Ozempic utilizează GLP-1 cu modificări ușoare pentru a-i crește disponibilitatea în fluxul sanguin. Succesul său în controlul glucozei din sânge a determinat Asociația Americană de Diabet să-l recomande, pe el și alte medicamente pe bază de GLP-1, ca noi tratamente injectabile de primă linie pentru diabet, înaintea insulinei.
Dar GLP-1 acționează și direct asupra creierului, făcându-ne să ne simțim sătui după ce am mâncat și încetinește ritmul în care conținutul stomacului este golit în intestine, creând o eliberare mai uniformă a nutrienților și a glucozei în fluxul sanguin. De aceea a devenit extrem de popular și ca tratament pentru pierderea în greutate. Cu toate acestea, nu este încă o strategie perfectă pentru pierderea în greutate.
"Cea mai mare problemă cu medicamentele GLP-1 este că trebuie injectate o dată pe săptămână și pot induce o senzație foarte puternică de greață", a spus Kumar. "Până la 40% dintre persoanele care utilizează aceste medicamente renunță după prima lună."
Un al doilea hormon eliberat după masă este peptida insulinotropică dependentă de glucoză (GIP). De asemenea, ne face să ne simțim sătui după masă. GIP arată foarte mult ca GLP-1, așa că, în loc să administreze două medicamente, cercetătorii au creat o peptidă care încorporează elemente structurale ale ambelor - ceea ce se numește în dezvoltarea medicamentelor o himeră. Acel medicament, numit Mounjaro sau Zepbound (numele de marcă pentru tirzepatidă), are avantajul suplimentar de a reduce semnificativ greața. Fiind un tratament mai tolerabil, ar putea depăși Ozempic pe piața pierderii în greutate.
"Și apoi există un al treilea hormon, glucagonul", a spus Kumar. "În mod paradoxal, acesta crește de fapt glucoza din sânge, dar, în același timp, crește consumul de energie în celulele corpului, crește temperatura corpului și suprimă apetitul." Prin adăugarea glucagonului la amestec, GLP-1 și GIP ajung să neutralizeze efectul său de creștere a glucozei, lăsând funcționalitățile rămase ale tuturor celor trei hormoni să lucreze împreună pentru a spori pierderea în greutate.
Glucagonul este, de asemenea, similar în structură cu GLP-1 și GIP, astfel încât dezvoltatorii de medicamente au creat o singură peptidă himeră care încorporează elemente ale tuturor celor trei hormoni, care pot fi recunoscute de cei trei receptori separați ai lor. Acel medicament, numit retatrudidă, se află în prezent în studii clinice care indică o pierdere în greutate potențial și mai mare (până la 24%) în comparație cu medicamentele GLP-1 originale (6-15%).
**Țintind standardul de aur pentru pierderea în greutate cu o a patra țintă**
"Scopul la care oamenii încearcă să ajungă este chirurgia bariatrică", a spus Kumar. Aceasta este o procedură chirurgicală care reduce semnificativ dimensiunea stomacului, care poate realiza o pierdere în greutate de lungă durată de până la 30%. "Pentru persoanele cu obezitate persistentă și afecțiuni asociate potențial mortale, aceasta devine un tratament necesar, dar invaziv."
Medicamentele injectabile actuale pentru pierderea în greutate încă nu ating acel standard de aur, astfel încât chimiștii de la Tufts se concentrează pe o reproiectare a medicamentelor care ar putea egala rezultatul de 30% pierdere în greutate.
"Mai există un hormon pe care am vrut să-l aducem pentru a completa un cvartet de control al greutății", a spus Tristan Dinsmore, student absolvent în laboratorul Kumar și autorul principal al studiului. "Se numește peptidă YY (PYY). Această moleculă este, de asemenea, secretată de intestin după ce mâncăm, iar rolul său este de a reduce apetitul și de a încetini procesul de golire a alimentelor din stomac, dar prin mecanisme diferite de cele ale GLP-1 sau GIP. De asemenea, poate fi implicată în 'arderea' directă a grăsimilor."
PYY provine dintr-o clasă separată și structural neînrudită de hormoni față de primii trei, așa că amestecarea structurii sale într-o peptidă himerică care imită, de asemenea, GLP-1, GIP și glucagon nu a fost ușoară. În schimb, echipa Tufts a reușit să unească două segmente peptidice cap la cap, creând un nou candidat clinic 'tetra-funcțional'.
"Una dintre limitările medicamentelor actuale este că variația individuală, posibil inclusiv modul în care oamenii exprimă receptorii țintă sau răspund la hormonii corespunzători, poate duce la rezultate mai mici decât cele dorite de pierdere în greutate la mulți pacienți", a spus Martin Beinborn, cercetător invitat în Departamentul de Chimie. "Lovind patru receptori hormonali diferiți în același timp, sperăm să îmbunătățim șansele de a media o astfel de variație spre obiectivul de a obține o eficacitate generală mai mare și mai consistentă."
"O a doua problemă este că pacienții tind să recâștige greutatea după întreruperea medicamentelor actuale legate de GLP-1", a spus Beinborn, care menționează că modificările stilului de viață ar trebui să fie ideal un complement al tratamentului medicamentos. Această abordare cu două direcții nu numai că va sprijini atingerea și menținerea greutății țintă, dar poate ajuta și la menținerea masei osoase și musculare.
"Studii recente indică faptul că recăderea în greutate după întreruperea medicamentelor este întârziată cu mimeticile GLP-1 mai noi, mai eficiente", a spus el. "Extrapolând de la această observație, se poate specula că multi-himerele de-a lungul celor pe care le-am descoperit ar putea să ne apropie de standardul chirurgiei bariatrice de pierdere în greutate de lungă durată."