O cercetare amplă realizată pe șoareci a scos la iveală existența unor trăsături ereditare transmise prin intermediul modificărilor epigenetice, care par să contrazică legile clasice ale geneticii. Oamenii de știință au identificat sute de cazuri în care aceste marcaje chimice ale ADN-ului s-au comportat în mod neașteptat, unele părând să apară de nicăieri. Mai mult, studiul a identificat prima paramutație naturală observată la un mamifer, sugerând că influențele mediului ar putea juca un rol mai important în ereditate decât se credea anterior.
Informațiile genetice din ADN, alături de modificări precum metilarea ADN-ului, definesc peisajul epigenetic și fenotipul, manifestând atât ereditate mendeliană, cât și non-mendeliană.
De peste un secol, biologia a fost ghidată de principiile eredității descrise pentru prima dată de Gregor Mendel prin experimentele sale celebre cu plante de mazăre. Deși aceste reguli explică modul în care multe trăsături genetice sunt transmise de la părinți la descendenți, oamenii de știință au realizat de mult timp că secvențele ADN nu reprezintă singurul factor. Pe lângă genele propriu-zise, părinții pot transmite și modificări epigenetice. Acestea sunt modificări chimice care afectează funcționarea genelor fără a altera codul ADN subiacent. Acum, un nou studiu finanțat de guvernul federal, realizat pe șoareci, sugerează că unele dintre aceste marcaje epigenetice ereditare nu respectă legile clasice ale lui Mendel. Cercetătorii au constatat că aproximativ 7% din modelele de ereditate epigenetică examinate s-au comportat în moduri neașteptate. Studiul a descoperit, de asemenea, forme rare de ereditate observate anterior la plante și insecte, dar nu și la mamifere. „Modelele non-mendeliene de moștenire a epigeneticii ar putea fi o modalitate mai rapidă de a achiziționa trăsături diverse sau noi decât modificările în secvența genomică în sine, mai ales ca răspuns la presiunile de mediu”, afirmă Andrew Feinberg, M.D., profesor distins la Universitatea Johns Hopkins din cadrul Școlii de Medicină, al Școlii de Inginerie Whiting și al Școlii de Sănătate Publică Bloomberg, și co-lider al cercetării alături de colegi de la Universitatea Texas A&M. Descoperirile au fost publicate pe 20 mai în Nature Genetics și evidențiate într-o scurtă prezentare din Nature. Lucrarea a fost susținută de Institutele Naționale de Sănătate și de Fundația Națională pentru Știință.
Cum explică legile lui Mendel ereditatea
Legile lui Mendel descriu modul în care diferite versiuni ale genelor, cunoscute sub denumirea de alele, sunt transmise dintr-o generație în alta. La mamifere, descendenții moștenesc câte o alelă de la fiecare părinte. Unele alele sunt dominante, ceea ce înseamnă că trăsăturile lor sunt exprimate, în timp ce altele sunt recesive și rămân ascunse atunci când sunt împerecheate cu o alelă dominantă. Aceste principii au stat la baza geneticii moderne. Cu toate acestea, oamenii de știință au identificat deja excepții care implică mecanisme epigenetice precum amprentarea genomică. În aceste cazuri, dacă o alelă este activă poate depinde de dacă a fost moștenită de la mamă sau de la tată, mai degrabă decât de dacă este dominantă sau recesivă. Noul studiu a descoperit exemple suplimentare de amprentare genomică și mai multe alte forme de ereditate care nu se încadrează în cadrul tradițional al lui Mendel.
Dovezi noi pentru ereditatea epigenetică non-mendeliană
În cazul amprentării genomice, o alelă poate fi marcată chimic printr-un proces numit metilare și, efectiv, dezactivată. Aceste marcaje pot proveni din celulele spermatice sau ovule și sunt transmise descendenților. Cercetătorii au identificat amprentare la cinci gene suplimentare. Dincolo de aceste descoperiri, echipa a constatat că ereditatea epigenetică non-mendeliană ar putea apărea mai frecvent decât se recunoștea anterior. De asemenea, au găsit modele epigenetice moștenite care nu puteau fi urmărite până la niciunul dintre părinți. Pentru a investiga aceste efecte, oamenii de știință au urmărit metilarea ADN-ului, o modificare epigenetică comună în care grupuri chimice ce conțin atomi de carbon și hidrogen se atașază de regiunile promotor care reglează dacă genele sunt activate sau dezactivate. Studiul a examinat probe de țesut de la trei generații de șoareci cu vârste cuprinse între 4 și 6 luni. Prima generație a inclus 26 de șoareci, urmată de 34 de pui în a doua generație și 19 animale în a treia generație. Cercetătorii au analizat porțiuni mari din genomul șoarecelui, monitorizând atât secvențele genetice, cât și 12 modele recunoscute anterior de metilare moștenită a ADN-ului. Proiectul a reunit cercetători de la Universitatea Johns Hopkins și Universitatea Texas A&M. Feinberg a colaborat cu co-autorii corespondenți David Threadgill, Ph.D., profesor regent la Texas A&M, și Kasper Hansen, Ph.D., profesor de biostatistică la Școala de Sănătate Publică Bloomberg Johns Hopkins. Studentul absolvent de la Johns Hopkins, Adam Davidovich, a contribuit la dezvoltarea unor noi abordări de laborator și computaționale care au permis studierea simultană a datelor genomice și de metilare.
Trăsături apărute fără marcaje parentale
Pe întreg setul de date, cercetătorii au identificat 522 de cazuri, reprezentând aproximativ 7% din modelele de ereditate epigenetică examinate pe cromozomii non-sexuali, care nu au respectat așteptările mendeliene. Printre acestea s-au numărat 54 de evenimente ereditare rare sau „emergente” care au lipsit la ambii părinți. Într-un exemplu, doi șoareci lipsiți de metilare pe o alelă specifică au produs descendenți la care ambele copii ale acelei alele purtau metilare. „Metilarea a părut, aparent, să apară de nicăieri”, spune Feinberg. Aceste constatări sugerează că unele trăsături epigenetice ar putea apărea la descendenți prin mecanisme încă slab înțelese.
Prima dovadă de paramutație la un mamifer
Studiul a relevat, de asemenea, un fenomen rar de ereditate cunoscut sub numele de paramutație, într-o genă numită Capn11, care joacă un rol important în dezvoltarea normală a spermei. Modificările versiunii umane a acestei gene au fost asociate cu infertilitatea și tulburări legate de spermă. Paramutația apare atunci când metilarea prezentă pe o alelă declanșează metilarea pe o altă alelă. „Este aproape ca și cum metilarea ar fi transferată unei alte alele”, spune Feinberg. Paramutația a fost găsită într-o regiune asociată cu un element genetic repetitiv cunoscut a fi influențat de expunerea la mediu. Cercetătorii notează că modificările epigenetice au fost conectate anterior la factori precum dieta, stresul și traumele.
Implicații pentru sănătatea umană și boală
Potrivit lui Hansen, constatările subliniază importanța studierii atât a geneticii, cât și a epigeneticii împreună atunci când investigăm trăsăturile ereditare și riscul de boală. „Această lucrare ar putea convinge oamenii de știință să integreze mai frecvent atât genomica, cât și epigenomica pentru o înțelegere completă a modului în care sunt moștenite trăsăturile care produc boli și stări de sănătate”, spune Hansen. Pentru a realiza cercetarea, echipa s-a bazat pe tehnologia de secvențiere ADN pe segmente lungi, care poate analiza segmente de ADN cu lungimi variind de la aproximativ 10.000 de perechi de baze la peste un milion de perechi de baze. Deși mai laborioasă decât secvențierea pe segmente scurte, tehnica oferă o imagine mai clară a diferențelor alelice și a situsurilor de metilare îndepărtate. În viitor, cercetătorii intenționează să investigheze modele ereditare similare în date genomice umane. Astfel de studii ar putea ajuta geneticienii clinicieni să înțeleagă mai bine bolile ereditare și să dezvăluie cum influențele mediului, inclusiv dieta, ar putea afecta ereditatea epigenetică de-a lungul generațiilor.
Alți autori ai studiului includ Danila Cuomo și Alexandra Naron de la Universitatea Texas A&M; Hang Su și Leonard McMillan de la Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill; și Sandeep Kambhampati, Qingqing Gong și Rakel Tryggvadottir de la Johns Hopkins. Finanțarea pentru cercetare a fost asigurată de National Institutes of Health (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), National Science Foundation și un Texas A&M Health Science Center Seedling Grant.