Cercetătorii de la Universitatea Cambridge au creat o nouă tehnică care folosește lumina în loc de substanțe chimice toxice pentru a schimba moleculele complexe de medicamente. Descoperirea ar putea accelera dezvoltarea medicamentelor și ar putea face procesul de proiectare a medicamentelor mai eficient.
Studiul, publicat pe 12 martie în Nature Synthesis, introduce ceea ce echipa numește o reacție "anti-Friedel-Crafts". Chimia tradițională Friedel-Crafts necesită substanțe chimice puternice sau catalizatori metalici și condiții dure de laborator. Datorită acestor cerințe, reacția are loc în mod normal la începutul producției de medicamente și este urmată de mulți pași chimici suplimentari pentru a produce medicamentul final. Noua metodă Cambridge inversează acest proces, permițând cercetătorilor să facă modificări moleculelor de medicamente mult mai târziu în dezvoltare.
În loc să se bazeze pe catalizatori de metale grele, reacția este activată de o lampă LED la temperatura ambiantă. Când lumina declanșează reacția, aceasta declanșează un proces de lanț auto-susținut care formează legături carbon-carbon în condiții blânde, fără reactivi toxici sau costisitori.
În termeni practici, această abordare permite chimiștilor să ajusteze molecule complexe aproape de sfârșitul procesului de dezvoltare a medicamentelor, mai degrabă decât să le demonteze și să le reconstruiască bucată cu bucată - ceva care altfel poate dura luni de zile.
"Am găsit o nouă modalitate de a face modificări precise moleculelor complexe de medicamente, în special cele care au fost excepțional de dificil de modificat în trecut", a declarat David Vahey, primul autor și cercetător doctorand la St John's College, Cambridge. "Oamenii de știință pot petrece luni de zile reconstruind părți mari dintr-o moleculă doar pentru a testa o mică modificare. Acum, în loc să facă un proces în mai mulți pași pentru sute de molecule, oamenii de știință pot începe cu succesul lor și pot face modificări minore mai târziu."
"Această reacție permite oamenilor de știință să facă ajustări precise mult mai târziu în proces, în condiții blânde și fără a se baza pe reactivi toxici sau costisitori. Aceasta deschide spațiul chimic care a fost greu de accesat înainte și oferă chimiștilor medicinali un instrument mai curat și mai eficient pentru explorarea noilor versiuni ale unui medicament."
Reducerea numărului de pași de sinteză reduce utilizarea de substanțe chimice, reduce consumul de energie și reduce amprenta asupra mediului a dezvoltării medicamentelor. De asemenea, economisește oamenilor de știință timp prețios.
Reacția este extrem de selectivă, permițând chimiștilor să schimbe o anumită parte a unei molecule fără a perturba alte zone sensibile. Această precizie este importantă, deoarece chiar și modificările structurale mici pot influența modul în care un medicament funcționează în organism, modul în care se comportă biologic sau dacă produce efecte secundare.
În esență, descoperirea abordează o provocare chimică fundamentală: formarea legăturilor carbon-carbon. Aceste legături creează coloana vertebrală a nenumăratelor substanțe, inclusiv combustibili, materiale plastice și molecule biologice complexe.
Tehnica prezintă, de asemenea, ceea ce chimiștii descriu drept "toleranță ridicată a grupărilor funcționale". Aceasta înseamnă că poate modifica o regiune a unei molecule, lăsând intacte alte grupuri funcționale. Acest lucru face ca reacția să fie deosebit de utilă pentru optimizarea în stadiu târziu, un stadiu al descoperirii medicamentelor în care oamenii de știință ajustează fin moleculele pentru a îmbunătăți modul în care funcționează medicamentele.
Deoarece abordarea evită metalele grele, condițiile dure de reacție și căile lungi de sinteză, ar putea reduce, de asemenea, deșeurile toxice și consumul de energie în producția farmaceutică. Aceste beneficii pentru mediu sunt din ce în ce mai importante, deoarece industria chimică lucrează pentru a-și reduce impactul asupra mediului.
Vahey lucrează în grupul de cercetare condus de profesorul Erwin Reisner la Cambridge. Echipa lui Reisner este cunoscută pentru dezvoltarea sistemelor chimice inspirate de fotosinteză. Cercetarea lor explorează modalități de utilizare a luminii solare pentru a transforma materialele reziduale, apa și gazul cu efect de seră dioxid de carbon în substanțe chimice și combustibili utili.
Reisner, profesor de Energie și Sustenabilitate la Departamentul de Chimie Yusuf Hamied și autor principal al studiului, a spus că semnificația lucrării constă în extinderea a ceea ce chimiștii pot realiza în condiții practice, în timp ce se îndreaptă și spre tehnici de producție mai ecologice. "Aceasta este o nouă modalitate de a face o legătură fundamentală carbon-carbon și de aceea impactul potențial este atât de mare. De asemenea, înseamnă că chimiștii pot evita un proces de modificare a medicamentelor nedorit și ineficient."
Cercetătorii au testat reacția pe o gamă largă de molecule asemănătoare medicamentelor și au arătat că ar putea fi adaptată și pentru sisteme de curgere continuă utilizate în mod obișnuit în producția chimică industrială. Colaborarea cu AstraZeneca a ajutat la evaluarea dacă tehnica ar putea îndeplini cerințele practice și de mediu ale producției farmaceutice la scară largă. "Tranziția industriei chimice la o industrie durabilă este, fără îndoială, una dintre cele mai dificile părți ale întregii tranziții energetice", a explicat Reisner.
Descoperirea a început cu un rezultat neașteptat de laborator, similar cu multe descoperiri științifice celebre, inclusiv raze X, penicilină, Viagra și medicamente moderne pentru pierderea în greutate.
"Eșec după eșec, apoi am găsit ceva ce nu ne așteptam în mizerie - un adevărat diamant neșlefuit. Și totul se datorează unui experiment de control eșuat", a spus Vahey. El testase un fotocatalizator când l-a îndepărtat în timpul unui experiment de control și a descoperit că reacția a funcționat la fel de bine și uneori chiar mai bine fără el.
La început, produsul neobișnuit a părut a fi o greșeală. În loc să o ignore, cercetătorii au ales să investigheze mai departe. Potrivit lui Reisner, recunoașterea semnificației rezultatelor neașteptate este o parte importantă a descoperirii științifice. "Recunoașterea valorii în neașteptat este probabil una dintre caracteristicile cheie ale unui om de știință de succes", a spus el.
"Generăm cantități enorme de date și, din ce în ce mai mult, folosim inteligența artificială pentru a le analiza. Avem un algoritm care poate prezice reactivitatea. Inteligența artificială ajută pentru că nu avem nevoie de chimiști pentru a face încercări și erori nesfârșite, dar un algoritm va urma doar regulile pe care le-a primit. Tot este nevoie de o ființă umană pentru a se uita la ceva care pare greșit și pentru a se întreba dacă ar putea fi de fapt ceva nou."
În acest caz, Vahey a recunoscut importanța potențială a rezultatului neașteptat și l-a explorat mai departe. "David ar fi putut să-l respingă ca pe un control eșuat", a spus Reisner. "În schimb, s-a oprit și s-a gândit la ceea ce vedea. Acel moment, alegerea de a investiga mai degrabă decât de a-l ignora, este locul unde se întâmplă descoperirea."
După ce au descoperit chimia din spatele reacției, echipa a introdus modele de învățare automată dezvoltate cu Trinity College Dublin pentru a prezice unde ar avea loc reacția pe molecule complet noi care nu au fost niciodată testate în laborator. Prin învățarea modelelor din reacțiile chimice cunoscute, sistemul AI poate simula posibile rezultate înainte de efectuarea experimentelor. Acest lucru permite cercetătorilor să identifice molecule promițătoare mai rapid și cu mult mai puține încercări și erori.
Pentru Vahey, descoperirea oferă oamenilor de știință o nouă capacitate valoroasă pentru descoperirea și dezvoltarea medicamentelor. El a spus: "Ceea ce fac industria și alți cercetători cu ea în continuare - acolo se află impactul viitor. Pentru noi, laboratorul are în mare parte zile medii spre proaste. Zilele bune sunt zile foarte bune."
Reisner a adăugat: "Ca chimist, ai nevoie doar de una sau două zile bune pe an - iar acestea pot proveni dintr-un experiment eșuat."