O imunoterapie CD40 reproiectată, administrată direct în tumori, a declanșat răspunsuri imune puternice într-un studiu clinic restrâns, micșorând tumorile la jumătate dintre pacienți și eliminând complet cancerul la doi dintre aceștia. Chiar și tumorile care nu au fost injectate au dispărut, sugerând că tratamentul poate declanșa un atac imun la nivelul întregului corp.
De peste două decenii, oamenii de știință au explorat un grup de medicamente împotriva cancerului cunoscute sub numele de anticorpi agoniști CD40. Experimentele timpurii au sugerat că aceste tratamente ar putea activa puternic sistemul imunitar și l-ar putea ajuta să distrugă celulele canceroase. Cu toate acestea, rezultatele la oameni au fost dezamăgitoare. Studiile clinice au arătat doar beneficii modeste, iar medicamentele au provocat adesea efecte secundare grave, cum ar fi inflamații generalizate, niveluri periculos de scăzute de trombocite și leziuni hepatice. Aceste reacții au apărut chiar și la doze relativ mici.
În 2018, cercetătorii conduși de Jeffrey V. Ravetch de la Universitatea Rockefeller au raportat o potențială descoperire. Echipa a reproiectat un anticorp agonist CD40 pentru a-i îmbunătăți eficacitatea, reducând în același timp efectele secundare dăunătoare. Activitatea lor s-a bazat pe șoareci special creați care imită căile imune cheie găsite la oameni. Constatările încurajatoare au sugerat că terapia ar putea funcționa mai bine la oameni dacă ar fi administrată diferit.
Următorul pas a fost testarea medicamentului pe pacienți.
**Studiul clinic preliminar arată micșorarea tumorilor și remisie**
Rezultatele din studiul clinic de faza 1 al medicamentului modificat, numit 2141-V11, au fost acum publicate în revista *Cancer Cell*. Dintre cei 12 participanți la studiu, tumorile s-au micșorat la șase pacienți. Doi dintre acești pacienți au prezentat remisie completă, ceea ce înseamnă că cancerele lor au dispărut complet.
"A vedea aceste micșorări semnificative și chiar remisiuni complete într-un subset atât de mic de pacienți este destul de remarcabil", spune primul autor Juan Osorio, profesor asistent invitat în laboratorul Leonard Wagner de genetică moleculară și imunologie al lui Ravetch și oncolog medical la Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Cercetătorii au observat, de asemenea, ceva neobișnuit. Tratamentul nu a afectat doar tumorile care au fost injectate cu medicamentul. Tumorile situate în altă parte a corpului s-au micșorat sau au fost, de asemenea, eliminate de celulele imune.
"Acest efect -- în care injectezi local, dar vezi un răspuns sistemic -- nu se vede foarte des în niciun tratament clinic", notează Ravetch. "Este un alt rezultat foarte dramatic și neașteptat din studiul nostru."
**Cum funcționează anticorpul CD40 modificat**
CD40 este un receptor găsit pe suprafața anumitor celule și aparține superfamiliei receptorilor factorului de necroză tumorală (TNF). Acești receptori sunt prezenți mai ales pe celulele imune. Când CD40 este activat, acesta semnalează sistemului imunitar să monteze un răspuns mai puternic, ajutând la declanșarea imunității anti-tumorale și la generarea de celule T care vizează cancerul.
În 2018, echipa lui Ravetch a modificat anticorpul 2141-V11 cu sprijinul Fondului de Dezvoltare Terapeutică al Rockefeller, fondat de administratorul Julian Robertson și continuat de Fundația Black Family. Anticorpul reproiectat se leagă strâns de receptorii CD40 umani și a fost modificat pentru a îmbunătăți reticularea prin interacțiunea cu un receptor Fc specific. Studiile de laborator au arătat că noul design a fost de aproximativ 10 ori mai eficient în declanșarea unui atac imun împotriva tumorilor.
Cercetătorii au schimbat, de asemenea, modul în care a fost administrat medicamentul. În mod tradițional, terapiile CD40 au fost administrate prin perfuzie intravenoasă. Deoarece receptorii CD40 există în tot corpul, multe celule sănătoase ar absorbi medicamentul, ducând la efecte secundare toxice. În schimb, echipa a injectat tratamentul direct în tumori.
"Când am făcut asta, am văzut doar toxicitate ușoară", spune Ravetch.
Aceste descoperiri au pus bazele studiului clinic de faza 1, care a avut ca scop determinarea unei doze inițiale sigure și o mai bună înțelegere a modului în care funcționează terapia la pacienți.
**Tumorile dispar la unii pacienți**
Studiul a implicat 12 persoane cu mai multe tipuri de cancer metastatic, inclusiv melanom, carcinom cu celule renale și diferite forme de cancer de sân. Niciunul dintre participanți nu a prezentat efectele secundare severe asociate anterior cu medicamentele CD40. Șase pacienți au prezentat micșorarea tumorilor în tot corpul. Doi pacienți au obținut un răspuns complet, ceea ce înseamnă că tot cancerul detectabil a dispărut.
Cei doi pacienți al căror cancer a dispărut au avut melanom și cancer de sân, respectiv. Ambele tipuri de cancer sunt cunoscute pentru faptul că sunt agresive și predispuse la recidivă.
"Pacienta cu melanom avea zeci de tumori metastatice pe picior și pe laba piciorului, iar noi am injectat doar o singură tumoră sus, pe coapsă", spune Ravetch. "După multiple injecții ale acelei tumori, toate celelalte tumori au dispărut. Același lucru s-a întâmplat și în cazul pacientei cu cancer de sân metastatic, care avea, de asemenea, tumori pe piele, ficat și plămâni. Și, deși am injectat doar tumora de piele, am văzut că toate tumorile au dispărut."
**Celulele imune transformă mediul tumoral**
Probele prelevate de la tumorile tratate au arătat cât de puternic a răspuns sistemul imunitar.
"Am fost destul de surprinși să vedem că tumorile s-au umplut cu celule imune -- inclusiv diferite tipuri de celule dendritice, celule T și celule B mature -- care au format agregate care seamănă cu un ganglion limfatic", spune Osorio. "Medicamentul creează un micro-mediu imun în interiorul tumorii și, în esență, înlocuiește tumora cu aceste structuri limfoide terțiare."
Aceste structuri, cunoscute sub numele de structuri limfoide terțiare (TLS), sunt adesea legate de rezultate mai bune în tratamentul cancerului și de răspunsuri mai puternice la imunoterapie. Cercetătorii au detectat TLS și în tumorile care nu au fost injectate direct cu medicamentul.
"Odată ce sistemul imunitar identifică celulele canceroase, celulele imune migrează către locurile tumorale neinjectate", explică Osorio.
**Studii mai ample vizează îmbunătățirea imunoterapiei cancerului**
Constatările promițătoare au condus la studii clinice suplimentare. Grupul lui Ravetch colaborează acum cu oamenii de știință de la Memorial Sloan Kettering și Duke University pentru a evalua în continuare terapia. Studiile actuale de faza 1 și faza 2 testează 2141-V11 împotriva mai multor tipuri de cancer greu de tratat, inclusiv cancerul de vezică urinară, cancerul de prostată și glioblastomul. Aproape 200 de pacienți participă la aceste studii.
Cercetătorii speră că studiile mai ample vor dezvălui de ce unii pacienți răspund la tratament, în timp ce alții nu, și cum pot fi îmbunătățite ratele de răspuns. De exemplu, cei doi pacienți al căror cancer a dispărut au arătat ambii o clonalitate ridicată a celulelor T când a început studiul. Aceste celule imune sunt jucători cheie în uciderea cancerului.
"Acest lucru sugerează că există anumite cerințe din partea sistemului imunitar pentru ca acest medicament să funcționeze și suntem în curs de a diseca aceste caracteristici în detalii mai fine în aceste studii mai ample."
Înțelegerea acestor factori ar putea ajuta cercetătorii să prezică cine va beneficia de terapie.
"Ca regulă generală, doar 25 până la 30% dintre pacienți vor răspunde la imunoterapie, așa că cea mai mare provocare din domeniu este să încercăm să determinăm ce pacienți vor beneficia de ea. Care sunt indicatorii sau predictorii de răspuns? Și cum putem transforma non-responderii în respondenți?"